分享ESMO年2月11-12日在线教育项目关于HER2阳性早期乳腺癌的治疗
Nature上对乳腺癌的管理分型跟ESMO的分型思路略微有差异。
但原则上就是HR+用内分泌，HER2阳性用抗HER2治疗
Nature的分类原则更像是考虑患者术后的第一个治疗方案
HER2阳性乳腺癌治疗的主要原则和问题总结如下
HER2阳性乳腺癌分型明确
HER2的定量检测十分重要
患者的选择非常关键
最佳的抗HER2的有效治疗的顺序和组合仍然在研究之中
除了HER2阳性之外缺乏其他有效的预测标志物
存在耐药和支付问题
HER2阳性早期乳腺癌的治疗
持续显著的从辅助曲妥珠单抗上获益
曲妥珠单抗降低早期HER2阳性乳腺癌的死亡率34%-59%
欧盟每个疗程的费用欧元
SC曲妥珠单抗是皮下注射的曲妥珠单抗和透明质酸酶,商品名为HerceptinHylecta。该制剂是由曲妥珠单抗和重组人透明质酸酶PH20(一种内切糖苷酶)构成，推荐剂量为mg/单位，即mg曲妥珠单抗和单位透明质酸酶，大约每3周皮下给药2-5分钟。标准静脉输注曲妥珠单抗需要30-90分钟。
在HannaH试验中，入组了例HER2阳性的可手术或局部进展期的乳腺癌(包括炎性乳腺癌)患者，在化疗的同时接受8个周期的HerceptinHylecta或静脉曲妥珠单抗，随后进行手术，并继续使用HerceptinHylecta或静脉曲妥珠单抗治疗10个周期。主要终点为病理完全缓解(pCR)和药代动力学
结果表明，HerceptinHylecta的pCR率为45.4%(n=;95%CI,39.2%-51.7%)，与静脉曲妥珠单抗组的40.7%相似(n=;95%CI,34.7%-46.9%;差异为4.7%，95%CI为-4.0%至13.4%)，证明皮下给药曲妥珠单抗的药代动力学和病理完全缓解率(pCR)不劣于标准IV治疗
抗HER2治疗的最佳时间
2年并没有带来额外的获益
关于6个月和12个月的疗程问题
年ASCO上发表的《PERSEPHONE研究：6个月对12个月曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌（EBC）的随机、Ⅲ期、非劣效临床试验的最终4年DFS结果》
随机、多中心的III期临床研究，在例HER2+早期乳腺癌女性患者中，观察6个月曲妥珠单抗辅助治疗是否非劣于12个月的标准治疗。
PERSEPHONE研究采用非劣效设计，定义为6个月组4年DFS与12个月组绝对差异≤3%，非劣效界值设定为1.29，a＝0.05，power＝80%，计划在发生个DFS事件时进行分析。
中位随访4.9年，两组4年DFS均为89%（95%CI88％-91％），HR为1.05（95%CI0.88-1.25），研究达到了预设的非劣效终点。安全性方面，6个月组心脏不良事件发生率低于12个月组，因心脏*性而停止曲妥珠单抗治疗的患者分别为4%和8%（P0.）。
同样PHARE试验，比较了6个月和12个月辅助曲妥珠单抗治疗的效果。年7月发表在《柳叶刀·肿瘤学》该研究将疗程从12个月缩短到6个月，没有取得和12个月相比的非劣效性结果。
PERSEPHONE研究可以在低危患者中讨论6个月的疗程问题
在低危HER2阳性乳腺癌的关键问题是：是减抗HER2治疗还是减化疗
如何定义低危？是否有生物标志物帮忙决策？
抗HER2治疗是用在辅助阶段好还是新辅助阶段好？
没有直接的证据
但是专家给出的观点是：尽早的blocking掉HER2阳性这个通路
抗HER2治疗和化疗的联用
曲妥珠单抗与紫衫联用好于序贯使用
化疗搭档的选择，到底要不要蒽环
专家建议慎重选择TCH方案，只在已经存在蒽环高危因素的患者中考虑
TRAIN-2研究（新辅助）
含蒽环组pCR67%，非蒽环组68%，两组之间统计学无差异，亚组分析无论是肿瘤大小、淋巴结状态、激素受体状态、还是年龄大小、两组之间的pCR都没有看到明显的差异。
TRAIN-2研究随访只有三年，需要有更长时间的随访来验证其疗效，并且临床试验中的设计方案并不是临床中的常用方案。
双靶研究
两种双靶的策略：是联合拉帕替尼还是联合帕妥珠单抗
中位随访6.7年
结果，中位随访6.7年，拉帕替尼、曲妥珠单抗、拉帕替尼＋曲妥珠单抗的六年无事件生存率分别为67%、67%、74%。
拉帕替尼＋曲妥珠单抗与曲妥珠单抗相比：复发风险低19%（风险比：0.81，95%置信区间：0.52～1.26，P=0.35）
根据该研究结果，获得病理完全缓解对于HER2阳性早期乳腺癌术前新辅助治疗至关重要，并且可以转化为无事件生存和总生存较好的长期结局。拉帕替尼＋曲妥珠单抗、拉帕替尼、曲妥珠单抗相比，六年无事件生存和总生存相似。不过，病理完全缓解对拉帕替尼＋曲妥珠单抗术前新辅助治疗的无事件生存和总生存有显著相关性，尤其对于激素受体阴性乳腺癌患者。
ALTTO研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照III期临床试验，例HER2阳性早期乳腺癌患者随机分配到4个辅助治疗组：单药曲妥珠单抗（T）、单药拉帕替尼（L）、曲妥珠单抗序贯拉帕替尼（T→L）、曲妥珠单抗联合拉帕替尼（T+L）。
与曲妥珠单抗单药治疗相比，拉帕替尼+曲妥珠单抗序贯治疗或同时治疗HER2阳性早期乳腺癌没有明显的优势。治疗组患者的4年无病生存率相似
另外一个策略
“曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗”双靶联合多西他赛4个周期应用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，获得的pCR率与曲妥珠单抗单靶组相比显著提高（45.8%vs29%，P=0.）,tpCR(39.3%vs21.5%)。
辅助治疗阶段：APHINITY研究共纳入了例患者，旨在探索将帕妥珠单抗加入曲妥珠单抗辅助治疗时，能否改善HER2阳性早期乳腺癌患者的预后。
JCO于年2月4日在线发表了APHINITY研究6年的随访数据，在化疗联合曲妥珠单抗的基础上加用帕妥珠单抗，没有显著改善HER2阳性早期乳腺癌的OS，但研究结果肯定了IDFS的获益。
HER2阳性早期乳腺癌的降阶治疗
是不用化疗还是减少化疗？
APT研究是II期的紫杉醇单药联合曲妥珠单抗
HER2阳性乳腺癌的升阶治疗：延长治疗neratinib清奇的研究思路胜出~
新辅助后的HER2阳性乳腺癌治疗策略
未获得pCR的患者换用T-DM1获益
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